El Grupo de "Células madre de cáncer y microambiente fibroinflamatorio" liderado por el Dr. Bruno Sainz publica nuevos hallazgos en "Nature Communications"
"Descubren una nueva diana terapéutica que podría beneficiar la respuesta de pacientes con cáncer de páncreas a fármacos antitumorigénicos como la metformina"
El estudio publicado por la prestigiosa revista "Nature Communications" está liderado por el Dr. BRUNO SAINZ, Jefe del Grupo Células madre de cáncer y microambiente fibroinflamatorio del IRYCIS (grupo consolidado de la Universidad Autónoma de Madrid) en colaboración con otros miembros del IRYCIS como son el Grupo Epidemiología molecular y marcadores predictivos del cáncer dirigido por el Dr. ALFREDO CARRATO en el Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Ramón y Cajal y el Grupo Biomarcadores y dianas terapéuticas cuya responsable es la Dra. LAURA GARCÍA BERMEJO. Además han participado otros centros nacionales e internacionales y cuenta con la financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) a través de la Ayuda de Grupos Coordinados.
El trabajo se centra en la proteína ISG15 (Interferon-Stimulated Gene 15) y en su modificación conocida como ISGilación, que intervienen en el reciclaje de las mitocondrias y en la plasticidad metabólica de las células madre del cáncer (CSCs) de páncreas. La eliminación de estas células, que suponen el foco principal del tumor, podría conllevar la erradicación del tumor y, por tanto, la curación del cáncer, lo que hasta el momento no ha sido posible dada la elevada capacidad de plasticidad de estas células. Según los hallazgos presentados en esta publicación, ISG15 es clave en esta plasticidad a nivel de resistencia a fármacos metabólicos y, por tanto, su eliminación implicaría que las CSCs pancreáticas fueran susceptibles a fármacos como la metformina, con conocidos efectos antitumorigénicos y metabólicos (en un inhibidor del complejo uno de la cadena de transporte de electrones).
Para poner de manifiesto el efecto de la ausencia de este gen y del mecanismo de ISGilación, el grupo investigador suprimió la expresión de ISG15 a través de CRISPR/CAS9 empleando para ello muestras y células primarias de pacientes con cáncer de páncreas, comprobando que efectivamente esta supresión se traduce en que las CSCs no sean capaces de reciclar eficazmente sus mitocondrias, necesarias para la producción de energía y, por tanto, una mitofagia alterada. Esta acumulación de mitocondrias disfuncionales y envejecidas en las CSCs del páncreas altera su capacidad de respirar y su adaptación a los fármacos metabólicos antitumorigénicos. De esta manera los investigadores concluyen que ISG15 supondría una nueva diana terapéutica ya que en su ausencia las CSCs de páncreas responden más eficazmente a fármacos como la metformina, llegando incluso a observarse una inhibición total del crecimiento del tumor en estudios con roedores que presentan xenoinjertos de tumores de pacientes.
"Las células madre cancerosas no son invencibles, tienen debilidades y creemos que ISG15 representa un objetivo viable anti-CSCs: el tiempo lo dirá ", concluyen los autores.
Alcalá S, Sancho P, Martinelli P, Navarro D, Pedrero C, Martín-Hijano L, Valle S, Earl J, Rodríguez-Serrano M, Ruiz-Cañas L, Rojas K, Carrato A, García-Bermejo L, Fernández-Moreno MÁ, Hermann PC, Sainz B Jr. ISG15 and ISGylation is required for pancreatic cancer stem cell mitophagy and metabolic plasticity. Nat Commun. 2020;11(1):2682. doi: 10.1038/s41467-020-16395-2.
