El equipo del Dr. Bruno Sainz desgrana los componentes más importantes del microambiente fibroinflamatorio del cáncer de páncreas
- El cáncer de páncreas es la cuarta causa de muerte relacionada con el cáncer a nivel mundial.
- Los investigadores/as han identificado la proteína 2 similar a la lisil oxidasa (LOXL2) como un factor clave en la metástasis de este tumor con alta mortalidad.
- El estudio ha sido publicado en la prestigiosa revista GUT.
El objetivo del presente trabajo ha sido comprender mejor el papel del microambiente tumoral en la promoción de la metástasis en el cáncer de páncreas, la cuarta causa de muerte relacionada con el cáncer a nivel mundial. Este tipo de tumores tienen como rasgos distintivos su matriz extracelular (MEC), rica en colágeno, y su estroma fibrótico. Varias proteínas secretadas desde la célula tumoral hacia este microambiente desempeñan un papel esencial en la creación de un estroma organizado. Entre estas proteínas se incluyen las de la familia de proteínas lisil oxidasa, en particular LOXL2, que es responsable de los enlaces del colágeno y la elastina de la MEC, y según lo observado en otros tipos tumorales, está implicada en provocar ciertos efectos bioquímicos, físicos y mecánicos capaces de modular la progresión tumoral.
En el actual estudio, el cual acaba de ser publicado en la prestigiosa revista Gut, se utilizaron diversos modelos de ratón de cáncer de páncreas modificados genéticamente para demostrar in vivo, por primera vez, que la pérdida de LOXL2 reduce significativamente la metástasis tumoral y prolonga la supervivencia global, mientras que lo contrario se observaba cuando LOXL2 se sobreexpresaba en los ratones. Asimismo, el grupo ha demostrado con este abordaje que en este proceso participan activamente los macrófagos asociados al tumor que son capaces de promover la expresión de LOXL2 a través de la proteína secretada oncostatina M (OSM). De forma relevante, este estudio muestra de forma pionera que la expresión de LOXL2 juega un papel importante en la metástasis de los adenocarcinomas ductales pancreáticos (de sus siglas en inglés PDAC), y que compuestos que bloqueasen LOXL2 en combinación con inhibidores de macrófagos asociados a tumores (de sus siglas en inglés TAMs) o de la señalización mediada por la OSM podrían suponer una nueva ventana terapéutica para reducir el potencial metastásico de las células tumorales de PDAC.
Figura. Función de LOXL2 en el PDAC. Los macrófagos infiltrantes se convierten en TAMs a través de "factores promotores de TAM" secretados por las células tumorales de PDAC. Los TAMs, a su vez, secretan OSM que se une al receptor OSM (OSMR) activando programas celulares, incluyendo la transcripción de LOXL2. LOXL2 es secretada por las células tumorales en el microambiente facilitando el enlace de las fibras de colágeno, lo que da lugar MEC organizada con mayor rigidez, tensión epitelial y mecanocontractilidad. Esta MEC organizada facilita la comunicación (por ejemplo, a través de exosomas) con órganos secundarios, promoviendo la formación de nichos premetastáticos repletos de macrófagos derivados de la médula ósea (BM), facilitando la eventual intravasación de células tumorales y las subsiguientes metástasis. Los inhibidores dirigidos a LOXL2, TAMs y/o la señalización OSM podrían suponer una nueva ventana terapéutica para reducir el potencial metastásico de las células tumorales de PDAC.
Este trabajo ha sido liderado por el Dr. BRUNO SAINZ ANDING, co-Director del Área 3 del IRYCIS y Responsable de uno de sus Grupos "CÉLULAS MADRE DE CÁNCER Y MICROAMBIENTE FIBROINFLAMATORIO" (grupo consolidado de la Universidad Autónoma de Madrid) y la Dra. Amparo Cano (UAM/IdiPAZ/CIBERONC). Asimismo, ha sido promovido por las co-primeras-autoras del trabajo, las Dras. MARTA ALONSO-NOCELO y LAURA RUÍZ CAÑAS (UAM/IRYCIS), en colaboración con otros miembros del IRYCIS como son el Grupo Epidemiología molecular y marcadores predictivos del cáncer, dirigido por el Dr. Alfredo Carrato en el Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Ramón y Cajal, y el Grupo Biomarcadores y dianas terapéuticas, cuya responsable es la Dra. Laura García Bermejo. Además, este estudio ha contado con ayuda de la Fundación Fero, el ISCIII, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), el grupo del programa de cáncer de mama de CIBERONC liderado por la Dra. Gema Moreno-Bueno, de la UAM y la Fundación MD Anderson Internacional.
"Entender el microambiente fibroinflamatorio del cáncer de páncreas se considera esencial para poder diseñar nuevas terapias para pacientes que sufran de este tipo de cáncer devastador" señala el Dr. Sainz, y coinciden las Dras. Moreno-Bueno y Cano, destacando que "la correcta caracterización molecular del cáncer de páncreas permitirá en un futuro clasificar correctamente los pacientes y avanzar en el diseño de terapias personalizadas".
Alonso-Nocelo M, Ruiz-Cañas L, Sancho P, Görgülü K, Alcalá S, Pedrero C, Vallespinos M, López-Gil JC, Ochando M, García-García E, David Trabulo SM, Martinelli P, Sánchez-Tomero P, Sánchez-Palomo C, González-Santamaría P, Yuste L, Wörmann SM, Kabacaoğlu D, Earl J, Martin A, Salvador F, Valle S, Martin-Hijano L, Carrato A, Erkan M, García-Bermejo L, Hermann PC, Algül H, Moreno-Bueno G, Heeschen C, Portillo F, Cano A, Sainz B Jr. Macrophages direct cancer cells through a LOXL2-mediated metastatic cascade in pancreatic ductal adenocarcinoma. Gut. 2022 Apr 15:gutjnl-2021-325564. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325564. PMID: 35428659
