El equipo del Dr. Manuel Guzmán revela un nuevo mecanismo mediador del efecto anticonvulsivo de los cannabinoides
- Los investigadores/as han concluido que comprender la especificidad de la señalización multimodal disparada por los cannabinoides es crucial para definir más detalladamente los efectos terapéuticos y adversos del uso del cannabis.
- El estudio ha sido publicado en la prestigiosa revista Nature Communications.
El Dr. MANUEL GUZMÁN, Catedrático en la Facultad de Ciencias Químicas-Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y Responsable del Grupo ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS: MECANISMOS PATOGÉNICOS, grupo consolidado de la UCM perteneciente al Área 1 del IRYCIS del cual es además Director de apoyo, con la autoría principal de la Dra. IRENE B. MAROTO, investigadora postdoctoral del Grupo IRYCIS y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), han publicado recientemente un trabajo en la prestigiosa revista Nature Communications. En este trabajo también han participado otros miembros del Grupo, como el Dr. Carlos Costas-Insua y el Dr. Ismael Galve-Roperh. Asimismo, este trabajo colaborativo cuenta con co-autores/as de otras Instituciones internacionales como el Albert Einstein College of Medicine de Nueva York (Estados Unidos), y el Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) y la Universidad de Burdeos (Francia), y nacionales como la Universidad de Barcelona, el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC) y la Universidad Autónoma de Madrid.
El cannabis afecta a nuestro cerebro a través de la activación del receptor cannabinoide CB1 (CB1R). Este receptor se expresa ampliamente en los terminales de neuronas excitadoras/glutamatérgicas e inhibidoras/GABAérgicas y suprime la liberación de neurotransmisores. Así, CB1R modula los circuitos neuronales y la función cerebral de una manera multimodal, altamente dependiente de contexto. Se ha propuesto que la interacción de CB1R con algunas proteínas intracelulares altera la señalización del receptor. Sin embargo, tanto la identidad como el papel de estas posibles proteínas que interaccionan con el receptor son muy poco conocidos. En este estudio, mediante el uso de numerosas técnicas in vitro e in vivo, sus autores/as muestran que una proteína presináptica llamada GAP43, cuando se activa mediante fosforilación en un residuo concreto (S41), interacciona específicamente con el dominio intracelular de CB1R en un circuito pro-epileptogénico del hipocampo de ratón, circuito constituido por neuronas mossy que establecen conexiones sinápticas con neuronas granulares. Como consecuencia de la interacción de GAP43 con CB1R, las funciones sinápticas del receptor se reducen notablemente, lo cual dificulta su capacidad de frenar la hiperactividad de dicho circuito y las convulsiones epilépticas. Este hallazgo proporciona un nuevo marco conceptual para comprender la base molecular y celular de una conocida aplicación clínica de los cannabinoides: su actividad anticonvulsiva.
Comprender esta especificidad de la señalización cannabinoide multimodal puede ser importante para obtener más información sobre los efectos no deseados del abuso de cannabis y para diseñar intervenciones personalizadas destinadas a mejorar o deprimir la actividad de CB1R en situaciones patológicas selectivas.
Nuestra más sincera enhorabuena al equipo del Dr. Manuel Guzmán, integrante del IRYCIS desde nuestra constitución como Instituto de Investigación Sanitaria. Los éxitos de nuestros investigadores e investigadoras nos llenan de orgullo y nos hacen grandes.
Maroto IB, Costas-Insua C, Berthoux C, Moreno E, Ruiz-Calvo A, Montero-Fernández C, Macías-Camero A, Martín R, García-Font N, Sánchez-Prieto J, Marsicano G, Bellocchio L, Canela EI, Casadó V, Galve-Roperh I, Núñez Á, Fernández de Sevilla D, Rodríguez-Crespo I, Castillo PE, Guzmán M. Control of a hippocampal recurrent excitatory circuit by cannabinoid receptor-interacting protein Gap43. Nat Commun. 2023 Apr 21;14(1):2303. doi: 10.1038/s41467-023-38026-2. PMID: 37085487.
