Ir al inicio

Aviso Legal | Localización y Contacto  
 
 
 

Descrita una nueva inmunodeficiencia congénita que ayuda a entender el desarrollo y la función de los linfocitos T.

Descrita una nueva inmunodeficiencia congénita que ayuda a entender el desarrollo y la función de los linfocitos T.
 
La nueva inmunodeficiencia (ID) se caracteriza por carecer del tipo mayoritario de linfocitos T, los denominados Talfa/beta (Tab), y requiere trasplante precoz de médula ósea (en el primer año de vida) al pertenecer al grupo de las ID combinadas graves (es decir, que afectan también a los linfocitos B). Se debe a una mutación no descrita anteriormente en el gen que codifica la proteína CD3delta (CD3d), que forma parte del receptor de antígeno del linfocito T (denominado T Cell Receptor/CD3 o TCR/CD3), con el que estos linfocitos identifican a los patógenos para poder eliminarlos.

La ID fue detectada en dos bebés de familias ecuatorianas diferentes, que presentaron infecciones respiratorias, diarrea, retraso en el crecimiento y leve linfopenia (pocos linfocitos).

Se bloquea el desarrollo de los linfocitos Tab

El trabajo demuestra que la mutación, que afecta al splicing o ayuste del ARN, reduce pero no elimina la proteína CD3d. Como consecuencia se bloquea selectivamente el desarrollo de los linfocitos Tab, pero no de los minoritarios denominados Tgamma/delta (Tgd), ni de los otros linfocitos que no tienen TCR, es decir los B (que sintetizan los anticuerpos con ayuda de los T) y los NK (que eliminan células infectadas por virus). Por ello el defecto se abrevia como ID Tab-Tgd+B+NK+.
 
Según los expertos este hallazgo aparte de novedoso es sorprendente. Se sabía que la falta total de CD3d daba lugar a una ID muy grave sin linfocitos T (Tab─Tgd─B+NK+), como cabría esperar ya que esa cadena forma parte de los dos tipos de TCR/CD3 que utilizan los linfocitos Tab y gd (denominados TCRab/CD3 y TCRgd/CD3, ver Figura). Pero no se había descrito ninguna ID Tab─Tgd+B+NK+ entre los casi 20 pacientes diagnosticados con defectos totales o parciales en cualquiera de las otras tres cadenas que comparten los dos tipos de TCR. Los autores sugieren varios mecanismos para explicar este fenómeno, que deberán ahora explorarse con los nuevos datos.
 
Mejor diagnóstico y tratamiento

El trabajo destaca la importancia que tiene estudiar ambos tipos de linfocitos T si hay sospecha clínica de ID grave con linfopenia leve o incluso sin ella, algo que puede confundir el diagnóstico y retrasar innecesariamente el trasplante. Además se describe un ensayo para la detección rápida de la mutación que permitió diagnosticar el segundo caso en menos de una semana. El nuevo ensayo, desarrollado por Elena M. Busto, tendría aplicación también en el diagnóstico prenatal y el consejo genético a los familiares. Podría además ser útil para la salud pública en la región de Ecuador de donde provienen ambas familias, ya que, a pesar de no tener relación cercana, comparten la misma mutación (que podría ser frecuente en la zona) y un origen genético común, según el doctor Miguel Ángel Moreno Pelayo, de la Unidad de Genética Molecular del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Por ello, los autores también difundirán los hallazgos entre los pediatras locales. Aunque se trata de una ID muy rara, una vez determinado el defecto primario los futuros pacientes podrían beneficiarse de la terapia génica.

Por tanto, el hallazgo mejorará el diagnóstico y el tratamiento de otros enfermos con IDs congénitas graves (bebés de pocos meses) y ayudará a los especialistas que los atienden (generalmente en Servicios de Inmunología Clínica, Pediatría y Hematología).





Figura. Los linfocitos T ab y gd reconocen antígenos mediante su respectivo TCR/CD3, que los activa desde la membrana. La cadena CD3d (en rojo) forma parte de ambos. En los pacientes con la nueva mutación no hay apenas linfocitos Tab. Los Tgd, aunque están presentes, no funcionan adecuadamente.

Los linfocitos Tgd protegen en los primeros años de vida
 
Se conoce bien la función de los linfocitos Tab que son mayoritarios en aves y por tanto se consideran un tipo primitivo aunque versátil de linfocitos T. En seres humanos los linfocitos Tgd son abundantes en las mucosas y se cree que protegen en las primeras fases de las infecciones que llegan por vía respiratoria o digestiva.

A pesar de estar presentes en los pacientes, los linfocitos Tgd tenían un grave defecto de expresión y función del TCRgd/CD3 y no parecían cooperar con los linfocitos B para producir anticuerpos, lo que puede explicar la susceptibilidad a las infecciones y la necesidad de trasplante precoz. La nueva ID indica que los linfocitos Tgd tienen un papel protector fundamental en los primeros años de vida, algo que hasta ahora no se había podido determinar en seres humanos. Para explicar este hallazgo, Beatriz Garcillán está comparando los linfocitos Tgd de los pacientes con los de individuos sanos.

Colaboración clínico-básica en Inmunología

El trabajo, que aparece online el lunes 19 de Septiembre (a), se publicará en Octubre en la revista Journal of Clinical Investigation, y ha sido coordinado por la Dra. Juana Gil ((1)Inmunología, Hospital Universitario Gregorio Marañón) y los Profs. Mª José Recio y José R. Regueiro ((2)Inmunología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense), que dirigen un grupo experto en fisiopatología del TCR/CD3 (b, c, d). La (3)Unidad de Inmunología del Hospital Universitario La Paz diagnosticó el segundo paciente durante su ingreso en Pediatría y organiza sesiones clínicas mensuales atendidas por especialistas de la Red Española de ID Primarias (REDIP), que han facilitado la colaboración en este trabajo. El trasplante de ambos pacientes fue realizado en Hematología de dicho Hospital. Han colaborado además el (4)Hospital Universitario Ramón y Cajal y el (5)Centro de Trasfusiones, que realizaron estudios genéticos, y la (6)Universidad de Freiburg. Los grupos madrileños pertenecen a diversos Institutos Sanitarios y Redes de Investigación ((2)i+12, (2)RIER, (3)IdiPAZ, (4)IRYCIS, (4)CIBERER) y han sido financiados por el Fondo de Investigaciones Sanitarias, los Ministerios de Ciencia e Innovación y de Sanidad y la Fundación Mutua Madrileña.

a) J Gil(1), EM Busto(2), B Garcillán(2), C Chean(1), MC García-Rodríguez(3), A Díaz-Alderete(1), J Navarro(1), J Reiné(2), A Mencía(4), D Gurbindo(1), C Beléndez(1), I Gordillo(1), M Duchniewicz(6), K Höhne(6), F García-Sánchez(5), E Fernández-Cruz(6), E López-Granados(3), WWA Schamel(6), MA Moreno-Pelayo(4), MJ Recio(2), JR Regueiro(2). A leaky mutation in CD3D differentially affects ab and gd T cells and leads to a Tab-Tgd+ B+ NK+ human SCID. J Clin Invest in press (2011).

b) Berger SB, et al. Nat Immunol. 11, 920-7 (2010) (D. Médico 6/9/2010)
c) Siegers GM, et al. J Exp Med. 204, 2537-44 (2007)
d) Recio MJ, et al.  J Immunol. 178, 2556-64 (2007)

 


Los autores del trabajo: Prof. José Ramón Regueiro, Dr. Miguel Ángel Moreno Pelayo, Prof. María José Recio, Lda. Beatriz Garcillán, Dra. Ángeles Mencía, Lda. Elena Martínez Busto.

Volver al índice de noticias